【學術分享】海水鼻腔清洗類產品注冊現狀與審評考量
來源：本文刊登于《中國醫療器械信息》雜志2024年第30卷第13海水鼻腔清洗液是指由海水或海鹽與純凈水配制而成的液體，用于鼻炎、鼻息肉、鼻竇炎以及鼻炎術后等鼻腔疾病患者的鼻腔清洗。隨著社會發展與環境變化，變應原種類日益增多，應變性鼻炎發病率明顯上升，通過使用鼻腔清洗液可起到阻隔環境因素的作用，改善鼻腔過敏狀態[1]。鼻竇炎、鼻息肉術后為防止復發，鼻腔沖洗是一種簡單有效的方法[2]。目前鼻腔沖洗已作為一線推薦方案輔助治療兒童應變性鼻炎[3]。近年來鼻腔清洗類產品的注冊申報數量明顯增多，但該類產品尚無國家或行業標準和注冊指導原則發布，企業注冊申報面臨各種問題。海水鼻腔清洗類產品由噴霧器和噴霧液組成，噴霧液由純凈水和海水或海鹽制成。海鹽是由海水經過日曬、蒸發、結晶而成的鹽，富含微量元素，能起到殺菌、消炎、抗過敏的作用。海水鼻腔清洗液在我國按Ⅱ類醫療器械管理，產品分類為14輸注、護理和防護器械-15病人護理防護用品-04海水鼻腔清洗液[4]。根據醫療器械標管中心公布的分類界定結果，產品組成中添加宣稱抗病毒成分如海藻多糖、一氧化氮（無水枸櫞酸與亞硝酸鈉反應產生）等，宣稱具有抗菌作用的抗菌藥物/ 抗菌成分如丙酮酸等，均按藥械組合產品管理。目前可檢索到鼻腔清洗類已注冊產品達300 余件，產品名稱主要有（生理性、高滲）海水鼻腔清洗液、（生理性、高滲）海水鼻腔噴霧器、生理性海水鼻部護理液、生理性海水鼻部黏膜清洗液等，也有部分產品名稱為鹽水鼻腔清洗液、鹽水鼻腔噴霧器等。產品注冊數量從2014 年開始總體上逐年增加，具體見圖1。已注冊產品中，96%的產品以海水或海鹽與純凈水制成，3.8% 的產品以鹽水和純凈水制成，以非無菌或無菌形式提供。
海水鼻腔清洗液通過噴霧器到達鼻腔以及鼻咽、口咽部，能沖洗鼻腔術后干痂和黏膿性分泌物，沖洗花粉、粉塵等過敏原，恢復鼻腔自動分泌及清潔功能，用于急慢性鼻炎、過敏性鼻炎、鼻息肉、鼻竇炎等鼻腔疾病患者的鼻腔清洗，鼻炎術后及化療后的鼻腔清洗[5]。需注意該類產品作為醫療器械管理的適用范圍不應包括日常鼻腔清洗。
外觀：應描述產品的噴瓶材質、結構、噴霧液的顏色、性狀等情況。裝量：裝量差異可參照《中華人民共和國藥典》[6]0942最低裝量檢查法制定裝量性能要求，具體要求與實際裝量相適應即可。噴瓶性能：噴瓶應滿足宣稱的性能，如噴出霧狀液體等。氯化鈉含量：制定氯化鈉含量應為某一濃度范圍，不宜過高或過低，通常應為與人體體液等滲的生理濃度。酸堿度：鼻腔清洗產品應制定pH值性能指標。臨床研究顯示，正常人的鼻腔酸堿度多在6.4~7.2，而國外資料則顯示正常鼻腔pH值在5.5~6.5[7]；20 世紀80 年代研究顯示正常鼻腔pH值多在6.0~6.5，平均為6.46[8]。關于鼻腔的正常pH值尚無完全統一的確定結論，但總體上是中性偏酸。但酸性過強時對鼻腔黏膜刺激性過大，因此鼻腔清洗液的適宜pH應遵循人體的生理規律，制定為6.0~7.0為宜。重金屬含量：關于重金屬含量的要求，制定性能指標，參照《中華人民共和國藥典》[6] 第四部0821 重金屬檢查法進行檢查。無菌或微生物限度：因本產品與人體手術后創面、鼻腔黏膜接觸，因此應至少為微生物限度要求。宣稱無菌的鼻腔清洗液應制定無菌性能要求，微限產品參照《中華人民共和國藥典》1107《非無菌藥品微生物限度標準》呼吸道吸入給藥制劑：不得檢出大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、耐膽鹽格蘭陰性菌（1g 或1mL），需氧菌總數≤102cfu/mL，霉菌和酵母菌總數≤101cfu/mL。
鼻腔清洗類產品應參考GB/T42062-2022《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》對產品進行風險評估與管理，對于本類產品的主要風險點，列舉如下（見表1），申請人應制定有效的措施進行管理。
鼻腔清洗液類產品為液體類產品，與人體完整黏膜或損傷表面直接接觸，參照GB/T 16886.1-2022，應開展細胞毒性、致敏反應、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性評價。本產品為液體產品，在開展生物學試驗時應模擬實際使用的接觸方式，盡可能選擇產品原液進行試驗。
本類產品的性能和包裝性能可能隨時間推移、運輸、開瓶使用而發生改變，因此應分別對產品的貨架有效期、運輸穩定性、使用穩定性進行研究。貨架有效期可采用加速老化性試驗或實時穩定性試驗，實時穩定性試驗結果是確定產品貨架有效期的最終依據。本產品非一次性使用，因此應考察其在正常使用情況下的產品安全性和與有效性的維持期限（即使用有效期）。運輸穩定性可通過模擬運輸試驗進行驗證，對溫度、濕度、氣壓、跌落、碰撞、振動、低溫、凍融等因素進行模擬，觀察產品和包裝是否受到損壞。臨床研究表明，鼻腔清洗能幫助慢性鼻炎- 鼻竇炎術后恢復鼻黏膜纖毛的傳輸功能，緩解鼻黏膜炎癥反應和發揮物理清除效果[9]。與患者自行使用0.9%氯化鈉溶液開展沖洗比較，海水鼻腔清洗器能借助其機械效應與物理效應，起到更好地清洗鼻腔的效果，加快術后鼻竇炎愈合、分解粘連，維持竇口引流通暢[10]。經鼻腔清洗可去除變應原、壞死碎屑、白細胞及相互粘連的鼻腔鼻竇分泌物、纖維素性滲出物、術后脫落上皮細胞與血凝塊，同時能沖洗部分細菌生物膜，減少術后鼻腔感染發生[11,12]。海水或海鹽水較0.9% 氯化鈉相比，含更豐富的鐵、銅、鋅、錳等微量元素，具備消炎殺菌作用，有助于上皮細胞的增生和黏膜修復[8]。海水鼻腔清洗類產品在臨床上的使用價值已被廣泛認識，其臨床有效性已得到充分的驗證。海水鼻腔噴霧器主要用于急慢性鼻炎、過敏性鼻炎、鼻息肉、鼻竇炎等鼻腔疾病患者的鼻腔清洗，也可用于鼻炎手術后及化療后的鼻腔清洗。本類產品列入《免于臨床評價醫療器械目錄》（2023 年第33 號）[13]。對于有超出《目錄》的某種特殊的適應證，申請人需提供臨床證據。海水鼻腔清洗類產品可能為醫療機構、診所、家庭使用。因此產品說明書應盡可能易懂、詳細、可操作性強，產品注意事項、禁忌證應把產品可能產生的危害、使用錯誤等情況詳細說明，充分告知使用者，以降低剩余風險。通過以上的論述，可見海水鼻腔清洗類產品正處于注冊數量上升期，注冊審評的要求必將得到進一步規范，申報企業也將面臨越來越激烈的市場競爭，只有不斷提升產品性能和質量，改善用戶體驗，研發出安全、有效、質量可控的優質鼻腔清洗類產品，才能贏得市場。國外研究者通過開發鼻腔沖洗的流體動力學計算模型，進而測量鹽水沖洗時鼻腔表面覆蓋率、黏膜表面停留時間、沖洗的剪切力等，從同側、對側的鼻腔沖洗，精確測量速度、壓力、鼻腔壁剪切應力，以求提升鼻腔鹽水沖洗應用于鼻腔疾病的標準護理[14]。該類產品在使用周期、沖洗壓力、剪切力對鼻腔黏液纖毛的運輸和術后清洗的影響，計算流體動力學進一步精細化提供鼻腔沖洗的臨床實踐，是今后可進一步拓展的方向[15]。本文對海水鼻腔清洗類產品的注冊現狀進行分析，基于產品研發和申報的關注點和風險點，從產品的結構組成、性能要求、風險管理、生物相容性、臨床評價等方面進行思考，以期為產品的研發和注冊申報提供思路，規范該類產品的注冊技術審評工作，促進鼻腔清洗類產品健康規范發展，助力醫療器械產業高質量發展。
