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（原創 2023-05-19 CMDE 中國器審）
摘要：我國骨缺損修復需求巨大，同時在人口老齡化和高值醫用耗材集中帶量采購等大背景下，相關產品的注冊申報和創新需求大大增加。本文通過梳理已上市產品的數據，歸納總結了該類產品的主要分類，同時展望其研究發展方向。
關鍵詞：骨填充、骨缺損修復、同種異體、鈣鹽類骨填充植入物。
骨修復材料作為骨缺損修復的重要醫療器械，相關研究一直是骨缺損修復的重點內容，在醫療器械分類目錄中也單獨成為一類，是比較重要的一類骨科植入類醫療器械。我國每年因事故、骨科疾病造成的骨功能障礙患者超過600萬人，臨床對于骨缺損填充修復材料的需求旺盛。2020年我國骨科填充修復材料行業的市場規模為55.3億元，預計2023年我國骨修復材料行業的市場規模將達到96.9億元，較大的市場需求將催生眾多新產品[1、2]。
一、概述
該類產品屬于《醫療器械分類目錄》中分類編碼為13-05的骨科填充和修復材料，按照其預期用途和結構組成的不同可進一步劃分為“01丙烯酸樹脂骨水泥”、“02鈣鹽類骨填充植入物”、“03 同種異體骨修復材料”和“04 金屬填充物”四種。其中添加骨形態發生蛋白質-2（BMP-2）的則單獨作為一類，其分類編碼為13-10-05。
二、產品分類及特點
1. 金屬類
金屬類填充物通常采用鉭金屬、鈦或鈦合金等材料制成，具有多孔結構或粗糙表面。根據使用部位的不同，具有特定形狀。該類產品通常為生物相容性較好的金屬材料，采用特殊的加工工藝，如增材制造、化學蒸汽沉積等工藝加工多孔結構，通過模擬骨小梁結構實現骨長上。
2. 無機鹽類
《鈣磷/硅類骨填充材料注冊技術審查指導原則》中指出，鈣磷/硅類骨填充材料包括人工合成的磷酸鈣類生物陶瓷、鈣硅類生物活性玻璃、磷酸鈣類骨水泥，適用于骨科創傷以及手術引起的不影響骨結構穩定性的骨缺損的填充，即四肢和脊柱的非結構性植骨。
（1）磷酸鈣類生物陶瓷
磷酸鈣類生物陶瓷主要包括羥基磷灰石、β-磷酸三鈣及其組成的雙相磷酸鈣陶瓷。該類產品一般由磷酸鈣粉體和粘結劑混合制成漿料，經不同的造孔方法（如造孔劑法、氣體造孔法、化學發泡法等）制造出多孔結構，成型后經高溫燒制而成。
（2）鈣硅類生物活性玻璃
常見的生物活性玻璃有Na2O-CaO-SiO2-P2O5四元系統，包括網絡形成體SiO2、玻璃網絡外體Na2O、CaO和磷氧四面體，如45S5系列等，是由高溫熔制而成的無規則網絡結構的非晶態固體物質，一般為粉體或顆粒狀，在體內其表面通過與體液離子交換而沉積為低結晶度的碳酸羥基磷灰石層。
（3）磷酸鈣類骨水泥
磷酸鈣類骨水泥一般由固相成分、液相成分和添加劑組成，固相成分一般由兩種及以上的粉末狀磷酸鈣鹽（含偏酸性的磷酸鈣鹽和偏堿性的磷酸鈣鹽）混合而成；液相成分可為生理鹽水、稀磷酸等；添加劑為促進凝固、提高強度、改善抗潰散性能、調節降解性能等目的而添加。固相和液相按照規定比例混合均勻后，得到可塑形的糊狀物，通過一系列水化反應生成弱結晶的羥基磷灰石晶體，在體內環境下逐漸固化。水化反應副產物之間的酸堿反應保證水化反應的持續進行。常規的磷酸鈣類骨水泥固化后僅形成微孔，吸收過程由表及里逐層進行。值得一提的是，由于磷酸鈣類骨水泥抗壓強度較低，脆性較大，固化時間長等缺點，大大限制了其使用。
（4）其他
此外還有少數人工骨材料采用硫酸鈣制成。但該類上市產品較少，應用也具有一定局限性。
3. 同種異體
通常由同種異體骨經過加工制備而成。不含活細胞成分。該類產品重點關注供體來源和加工工藝。目前，主流的處理同種異體骨的工藝為冷凍干燥。
4. 動物源性材料
該類產品包括動物源性骨填充材料以及含膠原的骨填充材料。其中骨填充材料的動物來源通常為牛，而膠原通常是來源于豬或牛的I型膠原蛋白。動物源性醫療器械的要求可詳見《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則》。
5. 有機高分子材料
該類骨填充材料主要為丙烯酸樹脂骨水泥。通常由粉體和液體組成。一般采用甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸甲酯和聚苯乙烯共聚物等材料制成。粉體和液體一般經混合攪拌后使用。通常用于植入物與活體骨的粘合固定或骨缺損的填充。
此外，發現也有用聚醚醚酮（PEEK）材料制造的填充塊類產品。
6. 復合材料
除了上述幾種材料外，研究者還通過將不同種類的骨填充材料的混合產品，如膠原+羥基磷灰石、以天然珊瑚為原料的羥基磷酸鈣、碳酸鈣和β-磷酸三鈣三種組分的混合體以及β-磷酸三鈣和聚L-丙交酯-ε-己內酯的復合材料，實現骨缺損填充和融合。
三、研究展望
隨著部分地區啟動了骨水泥等骨填充產品的集中帶量采購，該類產品的帶量采購覆蓋面也將越來越廣。帶量采購后成熟產品價格必然會下降，實現讓利于民。但對于生產企業而言，除了成熟產品的生產供應，還應著眼未來，立足創新，推動企業自身的發展。通過分析已上市產品的布局，提出以下建議：
首先，從已上市產品來看，大部分以顆粒狀或一定幾何外形的多孔結構塊（如柱狀、塊狀、圓柱狀等）組成，均用于非承重部位的填充。但近年來，有越來越多的研究著眼于承重部位大段骨的填充。2023年3月，就有一款用于治療大段骨缺損重建治療的產品上市，該產品主要采用3D打印技術，基于醫工交互平臺，實現因創傷、腫瘤等導致的大段骨缺損的治療。
其次，已上市產品主要用于硬骨組織缺損的填充和修復，忽略了軟骨的修復。近年來也有研究開始以軟骨修復為突破點，開展創新性研究。2017年，膠原蛋白軟骨再生載體通過國家藥監局創新醫療器械特別審批申請審查，并于2023年3月獲得批準。《中國藥品監管科學行動計劃第二批重點項目發布》中也將軟骨再生材料作為一項研究內容，可見相關領域產品具有一定的研究價值和應用前景。
第三，由于磷酸鈣類骨水泥產品的局限性，目前的主流骨水泥產品均為丙烯酸類骨水泥。但是其生物相容性差、單體殘留毒性、反應過程中的放熱等因素均不可忽略。因此基于磷酸鈣類骨水泥良好的生物相容性、可降解性、無毒性等優勢，可通過改良此類產品，解決其使用過程中的缺點，從而獲得更好的臨床表現。
總而言之，越來越多的企業意識到創新是當下企業發展的出路，不應停留在仿制階段，也不應為了“創新”而“創新”。應當基于行業發展和患者需求，提供更好的治療方案，這樣才能實現長足發展。
